Лактобактерии роутере препараты для грудничков

Francesco Savino, MD, Emanuela Pelle, MD, Elisabetta Palumeri, MD, Roberto Oggero, MD, Roberto Miniero, MD
Педиатрическое отделение, детская больница Regina Magherita, Туринский Университет, Турин, Италия
Pediatrics 2007; 119;124-130

ЦЕЛЬ

Цель исследования — проверить гипотезу о том, что пероральный прием Lactobacillus reuteri в ходе проспективного рандомизированного исследования уменьшает симптоматику колики у младенцев.

МЕТОДЫ

Хотя младенческая колика хорошо описана и доставляет значительные неудобства как родителям, так и педиатрам, ее патогенез остается неясным, несмотря на 40 лет исследований в этой области.4 Имеющиеся данные позволяют предположить, что это патологическое состояние вызывается множеством независимых друг от друга причин.

Младенческую колику приписывают трудному темпераменту ребенка,5 неадекватному или недолжному отношению матери к младенцу или материнской заботе,6 нарушениям функции желудочно-кишечного тракта,7-9 временной относительной недостаточности лактазы10 и аллергическим реакциям, например, при воздействии на ребенка белков коровьего молока, содержащихся в молочных смесях или грудном молоке.11-14 Последние исследования показали, что воздействие табака курящей матери или отца на ребенка в течение беременности и после родов ассоциируется с избыточным плачем.15 Более того, существует предположение о том, что курение ассоциируется с повышением уровня мотилина в крови и кишечнике,16 а увеличение концентраций мотилина и грелина в кишечнике выше средних считается связанным с повышенным риском возникновения младенческой колики.17

Роль кишечной микрофлоры в данной проблеме возросла;18 у страдающих коликами младенцев по сравнению со здоровыми было обнаружено сниженное количество лактобацилл.19,20 Это соответствует результатам исследований Björkstén et al,21 проведенных на детях с атопией, где подтверждается гипотеза о том, что младенческие колики часто связаны с пищевой аллергией, которая может вызывать первичную клиническую манифестацию атопических расстройств, особенно если аллергия выражена в тяжелой форме.22

Lactobacillus reuteri, одна из немногих эндогенных лактобацилл желудочно-кишечного тракта, безопасно используется у взрослых в течение многих лет в качестве пробиотической пищевой добавки, а последние данные продемонстрировали ее безопасность для новорожденных младенцев при долгосрочном добавлении ее к их пище.23 Были наглядно продемонстрированы положительные эффекты этого пробиотика на кишечные расстройства (запор24 и диарею25) и на защиту от инфекций,26 а также ее способность модулировать иммунный ответ.27

С апреля 2004 по май 2005 года 90 вскармливаемых грудью младенцев с диагнозом младенческой колики участвовали в исследовании на базе Научного отделения болезней детского и подросткового возраста (Детская больница Regina Margherita, Турин, Италия). В испытание были включены пациенты в возрасте от 21 до 90 дней, схожие по гестационному возрасту, с весом при рождении от 2500 до 4000 г и симптоматикой колики (более 3 часов плача более 3 дней в неделю), дебютировавшей за 6±1 дней до начала исследования. Все включенные в исследование младенцы находились исключительно на грудном вскармливании с целью уменьшения различий в составе их кишечной микрофлоры, вызываемых разным питанием, что может повлиять на ответную реакцию на пробиотик. Младенцы исключались из исследования, если у них имелись клинические проявления хронических заболеваний или желудочно-кишечных расстройств или если им назначались любые антибиотики или пробиотики в течение недели до начала исследования.

В данном проспективном рандомизированном исследовании младенцы, страдающие коликами, были рандомизированы для приема пробиотика L reuteri (Американская коллекция типовых культур — штамм 55730) или симетикона. L reuteri назначались в дозе 108 колониеобразующих единиц (5 капель коммерческой масляной суспензии) спустя 30 минут после кормления один раз в день в течение 28 дней. Эта масляная суспензия стабильна в течение 21 месяца при температуре от 20С до 80С (согласно документам производителя BioGaia AB, Стокгольм, Швеция). В ходе исследования родителям были даны инструкции хранить препарат в холодильнике, если он не используется. Симетикон назначался в дозировке 60 мг в сутки — 15 капель коммерческого раствора дважды в день после кормления в течение 28 дней. В начале исследования всех матерей попросили придерживаться диеты, исключавшей коровье молоко, йогурты, свежий сыр, сливки, масло и бисквиты.

День, когда педиатр впервые осматривал младенца, был обозначен как день -1. Тогда каждый младенец проходил медицинское обследование, а родителей опрашивали с целью получить исходные данные, касающиеся способа родоразрешения, веса при рождении, гестационного возраста и семейного анамнеза заболеваний желудочно-кишечного тракта и атопий. Считалось, что у младенца имеется атопией, если в его семье 1 и более членов (отец, мать и/или старший сибс) страдают атопической экземой, аллергическим ринитом или астмой. Кроме того, регистрировались любые симптомы атопического заболевания, возникавшие в ходе исследования. Родителей попросили фиксировать среднюю суточную продолжительность плача и число эпизодов колик в первый день после начала исследования, обозначенный как день 0. Доктор случайно распределял младенцев либо в группу исследования (L reuteri), либо в контрольную группу (симетикон) при помощи списка рандомизации, сгенерированного компьютером, подготовленного независимым субъектом из отделения. Рандомизационные номера были присвоены младенцам согласно последовательности приема испытуемых в исследование, и каждый из них получал L reuteri или симетикон напрямую из отделения. Прием исследуемого препарата начинался в день 1.

Родители получали информацию об исследовании в письменном виде; их просили записывать в структурированный дневник число эпизодов безутешного плача, информацию о консистенции и частоте стула, а также любые наблюдаемые побочные эффекты (например, запор или отрыжка) со дня 1 по день 28. Один из исследователей был всегда доступен для телефонной связи с целью помощи родителям с заполнением единообразной документации по случаям плача и для уверенности в том, что младенцы получают исследуемый препарат правильно. Каждый пациент повторно осматривался одним и тем же педиатром в дни 1, 7, 14, 21 и 28.

Статистические анализы

Для оценки эффективности воздействия на младенческую колику, первичным критерием эффективности было сокращение средней суточной продолжительности плача (за период с начала исследования до окончания лечения) до значений, предложенных Wessel at al —  менее 3 часов в день.3 Вторичным критерием эффективности стало сравнение числа лиц, ответивших на лечение, с числом не ответивших на лечение в каждой группе на момент окончания лечения. Пациенты считались ответившими на лечение, если в ходе исследования у них наблюдалось уменьшение средней суточной продолжительности плача на 50%.

Размер выборки был рассчитан на основе расчета разницы между группами в виде 50-минутного снижения средней суточной продолжительности плача, которое считалось клинически достоверной разницей. При α=0,05, β=0,20 и приблизительном стандартном отклонении в 50 минут между группами, в каждую группу требовалось включить 22 пациента.

Медиана суточной продолжительности плача была схожа в двух группах лечения на день 0 (группа пробиотика: 197 минут в день; диапазон 180-276 минут в день; группа симетикона: 197 минут в день; диапазон 180-278 минут в день; P = 0,987) и на день 1 (группа пробиотика: 192 минуты в день; диапазон 107-273 минут в день; группа симетикона: 192 минуты в день; диапазон 107-278 минут в день; P = 0,753). У младенцев, получавших L reuteri, в сравнении с получавшими симетикон (177 минут в день; диапазон 38-241 минут в день; P = 0,005) было отмечено достоверное снижение ежедневной продолжительности плача к дню 7 (159 минут в день; диапазон 54-211 минут в день). К дням 14, 21 и 28, продолжительность плача в 2 группах лечения достоверно различалась (P < 0,001). В конце исследования (день 28), медиана продолжительности плача в группе пробиотика составляла 51 минуту в день (диапазон: 26-105 минут в день), по сравнению с 145 минутами в день (диапазон: 70-191 минута в день) в группе симетикона; разница составила 94 минуты в день (Таблица 2). К дню 28, 39 пациентов (95%) ответили на лечение в группе пробиотика и 3 пациента (7%) — в группе симетикона (Диаграмма 2).

Схема 2. Эффективность L reuteri по сравнению с симетиконом (P < 0,001, критерий χ²).

Настоящее исследование показало, что в сравнении со стандартной терапией симетиконом при приеме добавки, содержащей L reuteri, в течение 7 дней лечения достоверно уменьшились симптомы колики у младенцев, находившихся на грудном вскармливании. Доля ответивших на лечение L reuteri составила 95%, в то время как только 7% младенцев ответили на лечение симетиконом.
Благоприятный эффект пробиотической пищевой добавки в данном исследовании можно связать с изменением баланса кишечных лактобацилл у младенца с коликой.19,20 Последние исследования показали, что модуляция микрофлоры пробиотиками, содержащими L reuteri, может сместить экологический баланс кишечника от потенциально вредоносной флоры к преимущественно полезной для организма-хозяина, что снизит риск развития желудочно-кишечных инфекций и аллергических заболеваний.26,29-31 В частности, задачей пробиотической пищевой добавки в раннем возрасте является создание адекватного микробного стимула для незрелой иммунной системы;32,33 L reuteri назначают детям в попытках усилить положительные эффекты колонизации, ассоциируемые с лактобациллами.22

Существует комплексное взаимодействие между кишечной иммунной системой и комменсальной флорой. Недавно было обнаружено, что люминальная эндогенная флора может инициировать ключевые процессы бактериально-индуцированной врожденной адаптивной ответной  реакции через активацию toll-подобных рецепторов и нуклеотидную олигомеризацию доменных рецепторов, находящихся на поверхности клеток кишечного эпителия.34,35 На экспериментальных моделях на животных цитокины могут инициировать гиперрефлекторные реакции кишечной нейромускулатуры через нейроимунные и миоимунные взаимодействия.36 Более того, неадекватное взаимодействие между микрофлорой и toll-подобными рецепторами способно оказывать влияние на моторную функцию кишечника, приводящее к нарушению абдоминальной моторики и появлению типичного поведения при коликах.37 В частности, L reuteri и прочие комменсальные бактерии влияют на активность дендритных клеток, баланс T-хелперов 1 типа/2 типа и продукцию цитокинов в кишечном эпителии.38-40 Недавнее примечательное исследование показало, что L reuteri оказывает ингибирующий эффект на висцеральную боль, модулируя ассоциированный с воспалением висцеральный ответ по типу гиперчувствительности при помощи более непосредственного воздействия на кишечные нервы.41

Самоограничительная природа колик препятствует применению инвазивных методов исследования с целью создания патофизиологической модели младенческой колики; по этой причине механизмы воздействия пробиотиков на симптомы колики остаются неясными. Возможно, что L reuteri благоприятствует развитию противовоспалительного фона кишечной микрофлоры, модулируя иммунные реакции и моторику кишечника младенца.
В ходе нашего исследования младенцы находились исключительно на грудном вскармливании, поскольку считается, что человеческое молоко воздействует на развитие иммунных реакций синергично с пробиотичесими бактериями.42 Использованная в исследовании гипоаллергенная материнская диета могла способствовать снижению болезненного поведения, которое наблюдалось во время испытания, что предполагает роль материнской диеты в патогенезе младенческой колики, как недавно было описано Hill et al.14 Хотя все матери в обеих исследуемых группах придерживались этой диеты, более высокая степень сохранившихся колик в контрольной группе младенцев (терапия симетиконом) свидетельствует о том, что пищевая добавка, содержащая L reuteri, вызывает эффект, подобный таковому при отказе от коровьего молока. Поэтому использование L reuteri может быть рекомендовано матерям вне зависимости от того, принимают они в пищу коровье молоко или нет. Тем не менее, исследование не ставит своей задачей изучение воздействия пробиотиков на вскармливаемых молочными смесями младенцев, страдающих коликами.

Данные литературы поддерживают гипотезу о том, что младенческая колика часто связана с пищевой аллергией, которая может вызывать первую клиническую манифестацию атопических расстройств, особенно если эта аллергия выражена в тяжелой форме.13,22 Предыдущие исследования продемонстрировали положительные эффекты пробиотиков, в особенности у младенцев с аллергическим анамнезом.43 Сообщалось, что сочетание Lactobacillus rhamnosus и L reuteri стабилизирует кишечный барьер слизистой44 и уменьшает симптоматику атопических дерматитов у детей.45 В нашем исследовании по семейному анамнезу атопий не представлялось возможным установить эффект L reuteri на младенческую колику. Отсутствие зависимости эффекта L reuteri от риска возникновения атопий может быть связано с небольшим размером выборки в исследовании, и для изучения этого вопроса необходимы дополнительные исследования.

Исследование не лишено своих недостатков. Во-первых, исследование было открытым и не могло проводиться слепым методом, поскольку между L reuteri и симетиконом существовала разница в дозировке и времени назначения. Симетикон широко использовался у младенцев, страдающих коликами, но показал, что является не чем иным, как просто плацебо.11,12 Вследствие этого, симетикон был выбран для сравнения вместо обычного плацебо потому, что это лучший из доступных и широко используемый препарат для лечения младенцев, страдающих коликами. Тем не менее, отсутствие настоящей группы плацебо в исследовании является недостатком, что могло отразиться на результатах.

В нашем исследовании наблюдалась большая распространенность страдающих коликой младенцев с семейным анамнезом атопий, в подтверждение нашим ранним наблюдениям того, что младенцы, страдающие коликами, имеют более высокую частоту семейного анамнеза атопий20 и повышенный риск более раннего развития желудочно-кишечных атопических расстройств.46 Однако результаты данного исследования показали, что и младенцы с анамнезом атопий, и младенцы с неотягощенным аллергоанамнезом получили значительную пользу от применения L reuteri.
 

ВЫВОДЫ

Статья предоставлена для публикации компанией «Верман АБ»

Введение

Применение пробиотиков в педиатрической практике представляет научный и практический интерес. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах оказывают позитивное влияние на здоровье человека.

К пробиотическим микроорганизмам, кторые обладают полезными свойствами, относят Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Saccharomyces boulardii, Propionibacterium spp., Streptococcus spp., Bacillus spp., Enterococcus spp. и некоторые штаммы Escherichia coli.

В последние годы интерес к использованию пробиотиков с целью коррекции симптомов некоторых заболеваний, а также для коррекции возможных нежелательных явлений на фоне приема антибиотиков значительно возрос.

Механизм действия пробиотиков

Механизм действия пробиотиков обусловлен улучшением барьерной функции кишечника и иммунитета за счет действия клеточных компонентов и метаболитов этих культур [1–3]. Существуют прямые эффекты, включая молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (microbe-associated molecular patterns, MAMP) и рецепторами распознавания образов (pattern recognition receptors, PRR), в слизистой оболочке кишечника [4]. MAMP включают флагеллин, липополисахарид, липотейхоевую кислоту, пептидогликан и др. [1] Пробиотики, их метаболиты или клеточные компоненты способны оказывать благоприятное воздействие на уровень микробиоты и, таким образом, стимулировать приобретенный иммунитет, кроме этого, они могут связываться с PRRs в клетках врожденного иммунитета, таких как моноциты/макрофаги, дендритные клетки и NK-клетки, присутствующие в Пейеровых бляшках или в lamina propria. Пробиотические бактерии также могут переноситься в мезентериальные лимфатические узлы кишечными дендритными клетками и оказывать влияние на иммунную среду. Взаимодействие с иммунными клетками вызывает их подготовку, которая заключается в эпигенетическом и ме

 ‘f2аболическом перепрограммировании. Этот ответ также сопровождается контролируемым высвобождением цитокинов (про- или противовоспалительных, в зависимости от штамма пробиотика), которые также участвуют в этом процессе. Такая неспецифическая стимуляция, оказываемая пробиотиками, может быть связана с их защитЦ dыми эффектами в различных участках слизистой оболочки. Врожденные клетки «памяти» могут действовать в кишечнике, но также могут достигать других отдаленных участков слизистой и быстро вызывать усиленный иммунный ответ на вторичную стимуляцию через общую слизистую. Кроме того, микробные компоненты могут попасть в костный мозг и взаимодействовать там с caплюрипотентными кроветворными клетками, вызывая долговременную память и усиливая миелопоэз, что объясняет преимущества пробиотиков (рис. 1) [5].

Способность микробиоты контролировать все аспекты иммунитета, начиная от ее развития и заканчивая тонкой настройкой в тканях, делает ее представителей замечательными союзниками в борьбе с инфекциями, вызванными различными патогенами или самими членами резидентной микробиоты. Отдельные представители микробиоты кишечника оказывают различные и взаимно дополняющие иммуномодулирующие эффекты в тонкой кишке, толстой кишке и ассоциированных с кишечником органах лимфоидсистемы (рис. 2). Аккермансия и сегментированные филаментные бактерии (СФБ) способствуют выработке иммуноглобулина G (IgG1) и IgA В-клетками через фолликулярные Т-хелперы. СФБ, Helicobacter, Bacteroides, Clostridia и индигенные грибы совместно формируют баланс провоспалительных T-хелперов 17 (Th17) и противовоспалительных T-регуляторных реакций, которые оказывают патологическое воздействие и выполняют тканезащитные функции. При хроническом воспалении кишечника потеря целостности кишечного барьера под воздействием микробов кишечника может активироватклетки врожденного и адаптивного иммунитета для высвобождения провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) в кровеносную систему, что приводит к системному воспалению [6].

Ткани, которые являются естественными средами обитания микробиоты, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт или легкие, также являются воротами, через которые патогены попадают в организм хозяина, и часто становятся основным местом заражения. Это означает, что пер e2оначальное столкновение патогенов с иммунной системой происходит в среде, обусловленной и регулируемой ее эндогенной микробиотой. Представители микробиоты могут напрямую и динамически взаимодействовать с патогенами и иммунными клетками, и результаты этого взаимодействия могут определять патогенез и исход данной инфекции. Адъювантный эф f4ект микробиоты позволяет контролировать паразитарную, вирусную или бактериальную инфекцию не только в месте, колонизированном микробами, но и удаленно за счет способности микробиоты калибровать системный иммунитет. Например, микробиота стимулирует резидентные макрофаги кишечника к быстрой активации ИЛ-1β [7].

Нерациональное питание, активное использование антибиотиков, экологические проблемы мегаполисов, различные хронические заболевания могут приводить к нарушениям со стороны микробиоты ЖКТ, что, в свою очередь, отрицательно влияет на иммунитет и склонность организма к частым респираторным инфекциям.

Именно благодаря способности пробиотиков влиять на иммунную систему человека использование данных препаратов в качестве неспецифических профилактических средств приобретает все большую популярность. Особенно это актуально в сезон подъема заболеваемости острыми репираторными инфекциями (ОРИ). Возбудители ОРИ весьма многочисленны и хорошо известны (прежде всего, это аденовирусы, вирусы парагриппа и гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции, риновирусы, бокавирусы, коронавирусы и др.), а также пневмотропные бактерии. По данным Роспотребнадзора, в 2020 г. ОРИ составляли более 88% от числа всех инфекционных и паразитарных болезней, что сопоставимо с данными за последние 10 лет [8]. Заметным успехом в борьбе с распространением вируса гриппа явилась массовая вакцинация населения, однако против других возбудителей ОРИ в настоящее время не разработано средств специфической профилактики и терапии. В этой связи снижение риска инфицирования, укорочение длительности и уменьшение тяжести течения респираторных инфекций с помощью пробиотиков предст авляется актуальным.

Фокус на Lactobacillus reuteri

Lactobacillus spp. являются одними из наиболее широко используемых пробиотиков и включают большую гетерогенную группу грамположительных неспорообразующих факультативных анаэробных бактерий, в которую входят L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, L. casei и L. reuteri. Широко известен один из видов Lactobacillus — L. reuteri, который оказывает благотворное влияние на здоровье человека, способствует профилактике инфекций и различных заболеваний. Противомикробное и иммуномодулирующее действие штаммов L. reuteri связано с продукцией ими метаболитов, в частности реутерина, обладающего противомикробными свойствами в отношении широкого спектра патогенов, в основном грамотрицательных микроорганизмов. Помимо реутерина, некоторые штаммы L. reuteri способны вырабатывать такие обладающие антимикробными свойствами вещества, как молочная и уксусная кислоты, этанол, реутерициклин, благодаря синтезу которых они эффективны против различных бактериальных инфекционных патогенов ЖКТ (Helicobacter pylori, E. coli, Clostridium difficile, Salmonella) [8–11]. Эффективность L. reuteri при хеликобактерной инфекции изучалась в многочисленных исследованиях. Так, было показано, что L. reuteri конкурирует с H. pylori и ингибирует его связывание с рецепторами гликолипидов [12]. Конкуренция снижает бактериальную нагрузку H. pylori и уменьшает клиническую симптоматику болезни [13]. Некоторые исследования продемонстрировали, что L. reuteri может полностью уничтожить H. pylori в кишечнике [14]. Имеются данные, свидетельствующие об эффективности L. reuteri против ротавируса, вируса Коксаки, папилломавируса [15–17]. Кроме того, некоторые исследования демонстрируют, что L. reuteri может ингибировать рост Candida spp. [18].

В многочисленных исследованиях показана роль L. reuteri в модуляции иммунного ответа. Установлено, что L. reuteri может индуцировать регуляторные Т-лимфоциты, что, вероятно, способствует благотворному воздействию L. reuteri при лечении и профилактике различных болезней, при этом способность L. reuteri индуцировать Treg в значительной степени зависит от штамма. Однако противовоспалительный эффект L. reuteri не всегда зависит от индукции регуляторных Т-лимфоцитов. Хорошим примером служит опосредованное L. reuteri подавление ответов Th1/Th2 у мышей с дефицитом регуляторных Т-лимфоцитов [19]. Некоторые штаммы L. reuteri способны снижать продукцию части провоспалительных цитокинов. Например, штамм L. reuteri GMNL-263 может снижать уровни белка-хемоаттрактанта MCP-1, ФНО-α и ИЛ-6 в сыворотке у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров [20]. Однако в некоторых случаях иммуномодулирующее действие L. reuteri, по-видимому, зависит от его метаболитов, поскольку супернатант культуры L. reuteri BM36301 может снижать выработку ФНО-α миелоидными клетками линии THP-1 человека [21]. Активируя арилуглеводородный рецептор AhR, L. reuteri может способствовать локальной выработке ИЛ-22 врожденными лимфоидными клетками [22]. Кроме того, производные триптофана, генерируемые L. reuteri, могут индуцировать развитие регуляторных CD4⁺ CD8⁺ двойных положительных внутриэпителиальных лимфоцитов AhR-зависимым образом [23]. Учитывая, что AhR повсеместно экспрессируется, L. reuteri и его метаболиты могут влиять на многие другие типы иммунных клеток, помимо врожденных лимфоидных клеток и T-клеток [24]. Таким образом, благодаря модулирующему действию на микробиоту и иммунные реакции организма L. reuteri является перспективным пробиотиком для профилактики и лечения различных заболеваний.

Штамм L. reuteri безопасен и хорошо переносится детьми раннего возраста. Было доказано, что он эффективен при профилактике и лечении диареи, функциональных болей в животе, атопического дерматита, аллергии, а также младенческих колик [25–33]. Младенческая колика — одна из наиболее распространенных проблем среди детей в первые 6 мес. жизни, ей подвержены от 3% до 28% новорожденных [34]. Для нее характерен поведенческий синдром, проявляющийся приступообразным, избыточным, безутешным плачем без определенной причины. В формировании этого состояния играет роль множество факторов. Это и трудный темперамент ребенка, неадекватное или недолжное отношение матери к младенцу, недостаточная материнская забота, а также нарушения функции ЖКТ, временная относительная недостаточность лактазы и аллергические реакции, например при употреблении белков коровьего молока, содержащихся в молочных смесях или грудном молоке. В последние годы отмечают важную роль кишечной микрофлоры в развитии данной патологии: у страдающих коликами младенцев по сравнению со здоровыми было обнаружено сниженное количество лактобацилл [35, 36]. В двойном рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 145 здоровых беременных женщин установлено, что пренатальный прием L. reuteri LR92 в течение последних 4 нед. беременности может предотвратить возникновение и уменьшить тяжесть течения колик у детей. Основную группу составили 87 беременных, получавших ежедневные дозы 1×10⁸ КОЕ живых L. reuteri LR92 DSM 26866, контрольную группу — 88 беременных, которые получали плацебо (9% раствор глюкозы) в течение последних 4 нед. беременности. Младенцы обеих групп наблюдались в течение 5 мес. — для регистрации возникновения колик и оценки степени их тяжести. У детей, рожденных от матерей, получавших пробиотик L. reuteri LR92 DSM 26866, вероятность возникновения младенческих колик была в 2,36 раза ниже, чем у детей, чьи матери получали плацебо (95% доверительный интервал 1,18–4,73). Степень тяжести колик также была значительно ниже в группе детей, рожденных от матерей, получавших пробиотик (p=0,01).

Одним из доступных на сегодняшний день способов коррекции вышеперечисленных симптомов является применение капель Максилак^® Бэби. В суточной дозе (8 капель для однократного приема) содержится 10⁹ КОЕ L. reuteri LR92. Флакон с каплями может храниться при температуре не выше 25 °С, после вскрытия флакона — в течение 60 дней при температуре 2–4 °C. К преимуществам препарата Максилак^® Бэби можно отнести возможность применения у детей с рождения, а также отсутствие в составе лактозы и казеина. L. reuteri LR92, входящий в состав препарата, синтезирует реутерин и реутерициклин, подавляющие рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в пищеварительном тракте; способствует уменьшению интенсивности кишечных колик и длительности плача у детей грудного возраста, формированию микрофлоры у детей, рожденных раньше срока и/или путем оперативных родов, а также ее поддержке у детей на искусственном вскармливании, наконец, обладает иЦ cмуномодулирующим действием [40–43].

Капли Максилак^® Бэби могут быть рекомендованы при коликах и других функциональных расстройствах ЖКТ, детям группы риска с целью правильного формирования микрофлоры (рожденным путем кесарева сечения, недоношенным, находящимся на искусственном вскармливании, страдающим аллергическими забол e5ваниями, получавшим антибиотики), а также в период всплеска инфекционных заболеваний для поддержки иммунной системы.

Заключение

Очевидно, что младенческие колики являются одним из самых частых полиэтиологических нарушений деятельности ЖКТ функционального характера у детей первых месяцев жизни, требуют внимательного отношения к состоянию ребенка для исключения возможной органической патолоЦ 3ии. Младенческие колики, а также диарея, функциональные боли в животе, атопический дерматит, аллергия могут быть скорректированы путем назначения L. reuteri, которая является пробиотиком и оказывает модулирующее действие на микробиоту и иммунные реакции организма. С учетом подтвержденных в научных и клинических исследованиях положительных эффектов, L. reuteri можно рассматривать как одно из самых доступных и эффективных средств при коликах и других функциональных расстройствах ЖКТ у детей. Уникальные свойства L. reuteri, а также лекарственная форма в виде капель (Максилак^® Бэби) позволяют применять препарат у детей с рождения.

Благодарность

Редакция благодарит компанию АО «Алиум» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgements

The technical edition is supported by JSC «Alium».

Сведения об авторах:

Николаева Светлана Викторовна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Каннер Екатерина Валерьевна — д.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3204-1846. 

Шушакова Екатерина Константиновна — младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.11.2021.

Поступила после рецензирования 30.11.2021.

Принята в печать 23.12.2021.

About the authors:

Svetlana V. Nikolaeva — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Ekaterina V. Kanner — Dr. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Ekaterina K. Shushakova — junior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 03.11.2021.

Revised 30.11.2021.

Accepted 23.12.2021.

Подавление роста патогенных бактерий и вирусов

Поддержание иммунной системы

Обладает иммуномодулирующими свойствами.

Обладает противовоспалительным эффектом.

Способствует увеличению числа противовоспалительных Т­-реrуляторных клеток

Улучшение состава кишечной микробиоты

Снижение висцеральной болевой чувствительности

Уменьшает висцеральную болевую чувствительность ЖКТ, регулируя работу болевых рецепторов.

Снижает выраженность болевых ощущений у детей с СРК.

Значимо уменьшает время плача у детей с младенческими коликами.

Профилактика младенческих колик и запоров

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, СРК — синдром раздраженного кишечника.

Список литературы:

1. Krumber J, Masteller N. et al. Characterization of the ecological role of genes mediating acid resistance on Lactobacillus reuteri during colonization of the gastrointestinal tract. Published in Environmental Microbiology. 2015; 18(7):2172–2184.

2. Maria P, Dore PhD et al. Inclusion of Lactobacillus Reuteri in the Treatment of Helicobacter pylori in Sardinian Patients: A Case Report Series. 2016;95(15).

3. Savino F, Garro M. et al. Crying Time and RORγ/FOXP3 Expression in Lactobacillus reuteri DSM17938-Treated Infants with Colic: A Randomized Trial. 2018; 192:171-177.

4. Rodenas G. Clara L. et al. Effect of Formula Containing Lactobacillus reuteri DSM 17938 on Fecal Microbiota of Infants Born by Cesarean-Section. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2016; 63(6):681-687.

5. Zvi Weizman, Jaber Abu-Abed et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the Management of Functional Abdominal Pain in Childhood: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2016; 174:160-164.

6. Garofoli F. Civardi E. et al. The early administration of Lactobacillus reuteri DSM 17938 controls regurgitation episodes in full-term breastfed infants. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2014; 65(5).

7. Xu M, Wang J. et al. The Efficacy and Safety of the Probiotic Bacterium Lactobacillus reuteri DSM 17938 for Infantile Colic: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2015; 10(10).

8. Pedro Gutiérrez-Castrellón, Flavia Indrio. et al. Efficacy of Lactobacillus reuteri DSM 17938 for infantile colic: Systematic review with network meta-analysis. Medicine. 2017;96(51).

9. Sung V. D’Amico F. et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2017; 141(1).

10. Skonieczna-Żydecka K, Janda K. et al. The Effect of Probiotics on Symptoms, Gut Microbiota and Inflammatory Markers in Infantile Colic: A Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression of Randomized Controlled Trials. J Clin Med. 2020; 2;9(4):999.

11. Indrio F, Di MauroA. et al. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation, and functional constipation: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014 Mar;168(3):228-33.

Статьи

Проспективное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование*

Значение

Детские колики, желудочно-пищеводный рефлюкс и запоры являются наиболее распространенными функциональными желудочно-кишечными расстройствами, с которыми обращаются к педиатру в течение первых 6 месяцев жизни новорожденного, что, в свою очередь, часто приводит к госпитализации, применению лекарственных препаратов, а также эмоциональной нестабильности в семье и потере работающими родителями рабочих дней с соответствующими социальными последствиями.

Цель

Оценка возможности пробиотика, содержащего штамм Lactobacillus reuteri DSM 17938 в течение первых 3-х месяцев жизни уменьшить проявления кишечной колики, желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров у доношенных новорожденных и тем самым снизить их социально-экономические последствия.

Исследование

В проспективное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование были включены доношенные новорожденные (в возрасте < 1 недели), рожденные в 9 разных отделениях для новорожденных Италии в период с 1 сентября 2010 г. по 30 октября 2012 г.

Условия

Родителей попросили записывать в структурированном дневнике количество эпизодов регургитации (срыгивания), продолжительность безутешного плача (минут в день), количество опорожнений в день, количество посещений педиатров, количество изменений приемов пищи, госпитализацию, визиты в детское отделение неотложной помощи для получения неотложной медицинской помощи, фармакологические вмешательства и пропусков родителями рабочих дней.

Участники

В исследовании принимали участие 589 детей, которые были случайным образом разпределены на 2 группы, одна из которых получала пробиотик содержащий L. reuteri DSM 17938, другая — плацебо, ежедневно в течение 90 дней.

Применение

Профилактическое применение пробиотика, содержащего L. reuteri.

Конечный результат

Уменьшение времени ежедневного плача, регургитации и запоров в течение первых 3 месяцев жизни. Доказана эффективность применения пробиотика содержащего L. reuteri для профилактики вышеперечисленных состояний и снижение их социально-экономических последствий.

Результаты

Установлены значительные различия в состоянии детей в группе L. reuteri DSM 17938 и группе плацебо в 3-х месячном возрасте: средняя продолжительность времени плача (38 и 71 минута соответственно, Р<0,01), среднее количество срыгиваний в день (2,9 и 4,6, Р<0,01), среднее количество опорожнений в день (4,2 и 3,6, Р<0,01). Применение L. reuteri DSM 17938 позволило сэкономить в среднем 88 Евро (118,71 доллара США) на 1 пациента для семьи и дополнительно 104 Евро (140,30 доллара США) для государства.

Выводы и значение

Профилактическое применение L. reuteri DSM 17938 в течение первых 3-х месяцев жизни снижает проявления функциональных желудочно-кишечных расстройств у детей, а соответственно, семейные и социальные расходы на их устранение.

Функциональные желудочно-кишечные расстройства (ФЖКР) являются переменной комбинацией хронических или рецидивирующих желудочно-кишечных симптомов, которые не сопровождаются структурными или биохимическими нарушениями. Детские колики, желудочно-пищеводный рефлюкс и запоры являются наиболее распространенными ФЖКР, с которыми обращаются к педиатру в течение первых 6 месяцев жизни ребенка, что, в свою очередь, часто приводит к госпитализации, применению лекарственных препаратов, а также эмоциональной нестабильности в семье и потере работающими родителями рабочих дней с соответствующими социальными последствиями.

Несмотря на то, что ФЖКР являются самокупирующимися процессами, у детей наблюдается незначительное воспаление слизистой, а также изменение иммунной системы и моторики ЖКТ вследствие колики, регургитации и запоров. Эти травматические повреждения в кишечнике могут являться причиной развития синдрома раздраженного кишечника и психологических проблем в дальнейшем. Последнее научное исследование указывает на решающую роль кишечной микробиоты в патогенезе желудочно-кишечных расстройств, как и при ФЖКР, и большинство проведенных исследований указывают на целесообразность назначения пробиотической терапии в случае таких специфических состояний, как колики, регургитация и запоры. Эффект пробиотика может сыграть решающую роль в модуляции воспалений кишечника.

Мы провели проспективное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование с целью оценки возможности пробиотика, содержащего Lactobacillus reuteri DSM 17938 в течение первых 3-х месяцев жизни уменьшить проявления кишечной колики, желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров у доношенных новорожденных и тем самым снизить их социально-экономические последствия.

Методы

Включение

Исследование проводилось в период с 1 сентября 2010 г. по 30 октября 2012 г. в 9 педиатрических отделениях Италии. Комитет по вопросам этики утвердил протокол исследования каждого участвующего отделения, также до момента включения детей в исследование было получено письменное информированное согласие их родителей.

Критерии включения
Основными критериями включения были:
1) гестационный возраст свыше 37 и менее 41 недели;
2) проходной возраст включения в исследование не менее 1 недели;
3) достаточная масса тела при рождении для гестационного возраста;
4) оценка по шкале Апгар на 10 минуте свыше 8;
5) без врожденных аномалий и/или клинических или физических изменений на момент клинического отбора пациентов;
6) отсутствие применения антибиотиков или пробиотиков перед включением.

Дизайн исследования

Младенцы были случайным образом распределены на 2 группы: получение L. reuteri DSM 17938 или плацебо. Активный исследуемый препарат состоял из лиофилизрованной суспензии L. reuteri в комбинации с подсолнечным маслом и триглицеридом средней цепи и выдавался в бутылочке из темного стекла, с закрытой крышкой с дозатором. Новорожденным вводили 5 капель состава препарата в дозе 1×108 колониеобразующих единиц L. reuteri DSM 17938 в течение 90 дней. Родителям проведен инструктаж по пероральному введению препарата. Плацебо состоял из идентичной композиции масел, выдавался в идентичной бутылочке, но не включал живых бактерий. Оба состава не имели никаких различий в запахе или вкусе. Анализ общего количества Lactobacillus проводили в нашей лаборатории на образце бутылочки с пробиотиком, чтобы убедиться в жизнеспособности живых бактерий.

Исследователи еженедельно оценивали приверженность пациентов к лечению в телефонном режиме с целью регистрации пропущенного приема или отказа от пробиотика. Исследуемый пробиотик L. reuteri DSM 17938 и плацебо были изготовлены и подарены компанией BioGaia AB.

Размер выборки

Размер выборки в количестве 460 детей (230 в каждой группе) был необходим для определения абсолютной разницы в 15% между детьми с ФЖКР в группе плацебо (предположительно 30%) и пробиотической группе с уровнем значимости 0,05 и точностью 90%.

Рандомизация

Независимый специалист по статистике определил случайным образом последовательность распределения, которая была стратифицирована на пол и гестационный возраст. В ходе исследования исследователи, работники здравоохранения и родители не контактировали напрямую друг с другом. Случайное распределение было выполнено с помощью программного обеспечения Stata 9 (StataCorp LP).

Маскирование

В ходе исследования родители и исследователи не контактировали напрямую друг с другом, и не знали о групповом распределении.

Оценка симптомов и данных

Родителей просили ежедневно записывать количество эпизодов регургитации (заброса рефлюксного содержимого желудка в ротоглотку), периоды безутешного плача (минут в день, как уже описано в литературе), а также количество опорожнений.

Используя структурированный дневник, родителей попросили записывать количество посещений педиатров, смены приемов кормления, госпитализацию, обращение в педиатрическое отделение скорой помощи за оказанием неотложной медицинской помощи, фармацевтические вмешательства и потери родительских рабочих дней. Родители записывали данные до момента достижения ребенком 3-х месячного возраста. Побочные эффекты, согласно протоколу, контролировались с помощью наводящих вопросов с дальнейшими рекомендациями в телефонном режиме. С целью помощи родителям в заполнении документации, а также для подтверждения корректного введения младенцам исследуемых препаратов, один исследователь из каждого центра (А. Di Mauro, E.C., C.I., M.B., L.C., E.B., и A. Del Vecchio) всегда находился на связи по телефону. Каждая семья получала еженедельную консультацию по телефону или личный визит одного из исследователей, ежемесячно проводили осмотр младенцев.

Первичные и вторичные результаты

Первичным результатом была оценка пробиотической добавки L. reuteri DSM 17938 и ее способность уменьшить безутешный плач, нормализовать регургитацию и модифицировать кишечную перистальтику у новорожденных в течение первых 3-х месяцев жизни. Вторичные результаты включали оценку затрат и выгод от применения пробиотика из расчета количества посещений педиатра, изменения питания, госпитализации, обращений в детское отделение неотложной помощи, потери родительских рабочих дней, и использования симетикона, циметропиум бромида и натуральных растительных препаратов для устранения желудочно-кишечных симптомов.

Статистический анализ

Количественные данные (ежедневное время плача, опорожнение и срыгивание) были определены, как средние (стандартное отклонение) отклонения. Для сравнения непарных образцов групп использовали тест t. Тест χ² использовался для сравнения процентного соотношения количества визитов к педиатру, смены приемов пищи, госпитализаций, обращений в педиатрическое отделение скорой помощи, потерь родительских рабочих дней и применения медицинских препаратов между группами. P<0,05 было значимым для всех испытаний.

Оценка затрат проводилась на основании анализа семейных и общественных затрат в соответствии с их количеством по каждому из нижеперечисленных критериев:
1. Медицинское обследование в педиатрическом отделении скорой помощи (20,66 Евро (27,87 доллара США) для каждого исследования по данным Министерства здравоохранения Италии).
2. Потеря рабочих дней (43,15 Евро (58,21 доллара США) в день, по данным Министерства благосостояния Италии).
3. Медикаменты (по стоимости, указанной в списке Национального управления по контролю качества лекарственных средств).
4. L. reuteri (60,48 евро (81,59 доллара США) для комплексного лечения).

Общественные расходы были основаны на факторах 1 и 2, а семейные расходы были основаны на факторах 3 и 4.
Этот расчет был создан с того времени, как национальная система здравоохранения Италии начала покрывать все расходы, связанные с посещениями к педиатрам, а национальная система социального обеспечения начала финансировать все расходы, связанные с потерей рабочих дней.

Результаты

Изначально в исследование были включены 589 новорожденных. Завершили 3-х месячное исследование 468 новорожденных, из них 238 получали пробиотик L. reuteri DSM 17938 и 230 — плацебо (Табл. 5.). Дети исключались из исследования по причине добровольного выхода, нарушения протокола, отклонения от норм исследования и использования антибиотиков, ингибиторов протонной помпы или других антацидов. Основные данные демографических характеристик представлены в табл. 1.

Клинически значимых различий в начале исследования между двумя группами не наблюдалось, и процедура рандомизации прошла успешно.

Через 1 месяц от начала исследования у малышей, получавших L. reuteri DSM 17938, отмечалось значительное уменьшение времени плача, увеличение частоты опорожнений, однако частота эпизодов регургитации не отличалась от такой в группе плацебо (табл. 2). В конце 3-х месячного курса приема пробиотика значительно сократилось время плача и заметно увеличилась частота опорожнений (табл. 3). Кроме того, у младенцев, получивших L. reuteri DSM 17938, отмечалось значительное снижение частоты регургитации по сравнению с группой плацебо (табл. 3).

Никаких побочных эффектов, связанных с приемом L.reuteri DSM 17938, в ходе исследования не зафиксировано. В конце исследования у детей, получавших пробиотик, содержащий L. reuteri DSM 17938, значительно сократилось количество обращений в педиатрическое отделение скорой помощи, уменьшилось использование дополнительных медицинских препаратов, способствующих улучшению состояния желудочно-кишечного тракта. Сократилось количество пропусков родителями рабочих дней (табл. 4). Количество приемов пищи во время исследования было неизменным (табл. 4). Среднее количество семейных расходов на одного ребенка составило 150 Евро (202,35 доллара США) в группе детей, получавших L. reuteri DSM 17938, и 238 Евро (321,06 доллара США) в группе плацебо, в то время как среднее количество государственных расходов на одного ребенка было 133 Евро (179,42 доллара США) в группе детей, получавших L. reuteriDSM 17938, и 237 Евро (319,71 доллара США) в группе плацебо.

Таким образом, профилактическое применение пробиотика L. reuteri DSM 17938 в среднем сократило семейные расходы на одного участника исследования на 88 Евро (118,71 доллара США), включая стоимость пробиотика (табл. 4), и социальные расходы в размере 104 Евро (140,30 доллара США). Принятая модель оценки расходов проста, консервативна и не учитывает косвенные расходы (такие, как эмоциональное напряжение родителей, истощения и стрессы, увеличение количества посещений семейного врача-педиатра), которые увеличивают расходы в группе контроля в ожидании результативности лечения.

Обсуждение

Ежедневное применение L. reuteri DSM 17989 с первых дней жизни уменьшает количество зарегистрированных случаев безутешного плача, регургитации и функциональных запоров в период первых 3-х месяцев жизни.

Побочные действия в период приема пробиотика не обнаружены. Социально-экономическое воздействие от приема пробиотика сократило семейные расходы на 88 Евро (118,71 доллара США) и социальные расходы на 104 Евро (140,30 доллара США). Насколько нам известно, это первое рандомизированное клиническое исследование, которое направлено на использование пробиотика в предотвращении ФЖКР у новорожденных.

Исследование было достаточно результативным, и в качестве доказательства концепции мы провели многоцентровое исследование, включавшее достаточное количество пациентов, чтобы увеличить обобщение полученных результатов.

И если инфантильная колика не является серьезной проблемой, она является причиной от 10% до 20% случаев обращений к педиатру в первые 4 месяца жизни и может привести к родительской тревоге, истощению и стрессу.

Почти у 50% всех здоровых детей в 3-х месячном возрасте и младше происходит регургитация, по крайней мере, один раз в день; за консультацией к педиатру с проблемой регургитации обращаются 25%, с проблемами желудочно-кишечного тракта – 3%. С проблемами запоров, как правило, к педиатру обращаются 3%, хотя их последствия могут повлиять на качество жизни ребенка и его семьи.

Функциональные желудочно-кишечные расстройства в неонатальном периоде часто считаются самоизлечимыми клиническими состояниями, хотя многочисленные исследования указывают на то, что они являются ранними травматическими состояниями, которые в дальнейшем становятся причиной различных заболеваний. Кроме того, недавнее исследование показало значительную связь между мигренью и историей инфантильной колики, согласно которой у детей с мигренью вероятность проявления колики была значительно выше.

Согласно Римским критериям III, наша группа провела ретроспективное исследование 3000 детей с диагнозом синдрома раздраженного кишечника в частном педиатрическом гастроэнтерологическом отделении и сравнила его с группой контроля. Здоровые дети оценивались путем изучения истории детских больничных карточек и опроса родителей. Среди детей с синдромом раздраженного кишечника выявлено более высокое процентное соотношение неонатальной инфантильной колики, регургитации и запоров, чем среди тех, у которых этот синдром не наблюдался.

Влияние ранних случаев ФЖКР на историю болезни в дальнейшем остается спорным, хотя такие негативные болезненные раздражители при рождении, как опорожнение желудка или изменение желудочно-кишечной микробиоты, могут способствовать развитию длительной висцеральной гиперчувствительности и когнитивной соматосенсорной амплификации, что приводит к функциональным расстройствам.

Проявление ранних случаев заболеваемости может быть результатом высокой чувствительности и проницаемости слизистой оболочки, изменения баланса микрофлоры в кишечнике, привести к незначительному нейрогенному воспалению и воспалению слизистой и стать причиной изменения сигнала оси « кишка–мозг–микробиота».

В подтверждение этой концепции некоторые исследования показали связь между материнским стрессом и тревогой во время беременности и высоким показателем времени плача ребенка в течение нескольких недель после рождения.

Изменение колонизации в течение первых недель жизни с помощью применения лактобактерий может способствовать улучшению кишечной проницаемости; висцеральной чувствительности и плотности тучных клеток, а применение пробиотика может способствовать профилактике этих состояний, по крайней мере, у детей, склонных к данному недугу. В своей статье S. de Weert et al. указывают на наличие особых микроорганизмов в первые недели жизни у детей, которые в дальнейшем являются причиной развития колики. Эти микроорганизмы могут быть использованы для изучения чрезмерного плача и дают возможность ранней диагностики и разработки конкретных методов лечения.

Использование L. reuteri DSM 17938 было рентабельным. Симптомы состояния, связанные с ФЖКР, являются общепринятыми для детей с рождения и до 6 месяцев. Эти состояния являются причиной частых визитов к педиатру, применению лекарственных препаратов, а также эмоциональной нестабильности в семье и потере работающими родителями рабочих дней с соответствующими социальными последствиями.

В нашем исследовании ежедневное время плача снизилась с первого месяц лечения, в то время как частота регургитации значительно снизилась только после третьего месяца лечения, что можно объяснить разной временной презентацией этих симптомов у детей. Регургитация появляется чаще всего на втором и третьем месяце жизни, в то время как запоры и безутешный плач достигают своего пика на 4–6-й неделе жизни.

В заключение хотелось бы сказать, что профилактический подход использования пробиотика, содержащего L. reuteri, у детей первого года жизни при ФЖКР может сэкономить семейные и государственные расходы и сохранить положительное эмоциональное состояние родителей.

Наше исследование имело некоторые ограничения. Была потеряна последовательность записи 16,8% исследуемых детей, хотя количество потерь в каждой группе были схожим, поэтому не должно существенно повлиять на результаты.

Выводы

Учитывая значительную актуальность проблемы и ее влияние на социально-экономические факторы, необходимо продолжить исследование данной темы и подтвердить полученные нами результаты для дальнейшей разработки более детальных схем применения пробиотика, содержащего L. reuteri DSM 17938 для профилактики у детей первых 3-х месяцев жизни проявлений кишечной колики, желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров и тем самым снизить их социально-экономические последствия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. – 2006. – V. 130 (5). – P. 1377–1390.
2. Hyman P.E., Milla P.J., Benninga M.A., Davidson G.P., Fleisher D.F., Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler // Gastroenterology. – 2006. – V. 130 (5)P. 1519–1526.
3. Rasquin A., Di Lorenzo C., Forbes D., et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent // Gastroenterology. – 2006. – V. 130 (5). – P. 1527–1537.
4. Iacono G., Merolla R., D’Amico D., et al. Paediatric Study Group on Gastrointestinal Symptoms in Infancy. Gastrointestinal symptoms in infancy: a populationbased prospective study // Dig. Liver Dis. – 2005. – V. 37 (6). P. 432–438.
5. Barreau F., Ferrier L., Fioramonti J., Bueno L. New insights in the etiology and pathophysiology of irritable bowel syndrome: contribution of neonatal stress models // Pediatr. Res. – 2007. – V. 62 (3). – P. 240–245.
6. Romanello S., Spiri D., Marcuzzi E., et al. Association between childhood migraine and history of infantile colic // JAMA. – 2013. – V. 309 (15). P. 1607–1612.
7. Brown M., Heine R.G., Jordan B. Health and wellbeing in schoolage children following persistent crying in infancy // J. Paediatr. Child Health. – 2009. – V. 45 (5). – P. 254–262.
8. Di Mauro A., Neu J., Riezzo G., et al. Gastrointestinal function develop ment and microbiota// Ital. J. Pediatr. – 2013. – V. 39 (15). P. 1–7 (doi: 10.1186/1824–7288–39–15).
9. Szajewska H., Gyrczuk E., Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, doubleblind, placebocontrolledtrial // J. Pediatr. – 2013. – V. 162 (2). – P. 257–262.
10. Indrio F., Riezzo G., Raimondi F., et al. Lactobacillus reuteri accelerates gastric emptying and improves regurgitation in infants // Eur. J. Clin. Invest. – 2011. V. 41 (4). – P. 417–422.
11. Coccorullo P., Strisciuglio C., Martinelli M., Miele E., Greco L., Staiano A. Lactobacillus reuteri(DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a doubleblind, randomized, placebocontrolled study // J. Pediatr. – 2010. – V. 157 (4). – P. 598–602.
12. Savino F., Pelle E., Palumeri E., Oggero R., Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study // Pediatrics. – 2007. – V. 119 (1). – P. 124–130.
13. Indrio F., Oliva M., Fontana C., et al. Infantile colic and regurgitation as an early traumatic insult in the development of functional gastrointestinal disorders // Dig. Liver Dis. – 2010. – V. 42. – P. S347.
14. Anand K.J., Runeson B., Jacobson B. Gastric suction at birth associated with longterm risk for functional intestinal disorders in later life // J. Pediatr. – 2004. – V. 144 (4). – P. 449–454.
15. Smith C., Nordstrom E., Sengupta J.N., Miranda A. Neonatal gastric suctioning results in chronic visceral and somatic hyperalgesia: role of corticotropin releasing factor // Neurogastroenterol Motil. – 2007. –V. 19 (8). – P. 692–699.
16. Lin H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome // JAMA. – 2004. V. 292 (7). – P. 852–858.
17. Mayer E.A., Tillisch K. The braingut axis in abdominal pain syndromes // Annu. Rev. Med. – 2011. – V. 62. – P. 381–396.
18. deWeerth C., van Hees Y., Buitelaar J.K. Prenatal maternal cortisol levelsand infant behavior during the fi rst 5 months // Early Hum. Dev. – 2003. –V. 74 (2). – P. 139–151.
19. van derWal M.F., van Eijsden M., Bonsel G.J. Stress and emotional problems during pregnancy and excessive infant crying // J. Dev. Behav. Pediatr. – 2007. – V. 28 (6). – P. 431–437.
20. Wurmser H., Rieger M., Domogalla C., et al. Association between life stress during pregnancy and infant crying in the fi rst six months post partum: a prospective longitudinal study // Early Hum. Dev. – 2006. – V. 82 (5). – P. 341–349.
21. deWeerth C., Fuentes S., Puylaert P., de Vos W.M. Intestinal microbiota of infants with colic: development and specifi c signatures // Pediatrics. – 2013. – V. 131 (2).– P. 550–558.
22. Liu X.L.,Wong K.K. Gastroesophageal refl ux disease in children // Hong Kong Med. J. – 2012. – V. 18 (5). – P. 421–428.
23. Kheir A.E. Infantile colic, facts and fi ction // Ital. J. Pediatr. – 2012. – 38:34. doi:10.1186/1824–72883834.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)